THM et ménopause : risques Cochrane 2026, WHI et traitements actuels en France

La mise à jour Cochrane publiée le 4 septembre 2026 confirme plusieurs risques à long terme du traitement hormonal de la ménopause (THM). Mais ses résultats reposent encore largement sur des essais menés avec des traitements oraux anciens, en particulier la Women’s Health Initiative (WHI) et HERS. Ces essais restent les meilleures preuves randomisées disponibles sur les événements graves ; ils ne permettent pas pour autant de chiffrer directement le risque d’une femme de 52 ans traitée aujourd’hui par estradiol transdermique, avec progestérone micronisée si nécessaire.[1] Pour les prescripteurs, la bonne lecture se situe entre deux raccourcis : WHI n’est ni devenue obsolète parce que les prescriptions ont changé, ni directement transposable à tous les THM actuels. Il faut distinguer les risques démontrés dans les essais randomisés, les signaux issus d’analyses de sous-groupes et les données observationnelles qui suggèrent des différences selon l’âge, la voie d’administration et le progestatif.

À retenir (lecture rapide)

• Cochrane 2026 confirme des profils de risque différents entre œstrogènes seuls et associations œstroprogestatives, mais ses principales estimations reposent sur WHI.
• Dans WHI, l’association orale CEE acétate de médroxyprogestérone augmente notamment le cancer du sein, l’AVC et la maladie thromboembolique veineuse, tout en réduisant les fractures.
• Chez les femmes de 50 à 59 ans ou proches du début de la ménopause, le profil coronarien paraît plus favorable, sans preuve d’un bénéfice préventif cardiovasculaire.
• Les données observationnelles suggèrent un risque thromboembolique plus faible avec l’estradiol transdermique et un profil mammaire possiblement plus favorable avec la progestérone micronisée.
• En France, le choix du progestatif doit aussi tenir compte de la protection endométriale et du risque de méningiome identifié avec certaines molécules.

Cochrane 2026 : une revue récente dominée par des essais anciens

La revue Cochrane actualisée en 2026 inclut 24 essais randomisés et 45 660 participantes. Près de 70 % des données proviennent de HERS et des deux volets hormonaux de WHI. Dans la plupart des essais, l’âge moyen dépassait 60 ans ; environ 30 % seulement des participantes avaient entre 50 et 59 ans à l’inclusion. La recherche bibliographique s’arrête au 26 septembre 2024.[1]

La revue est donc récente, mais les grands essais qui portent l’essentiel du poids statistique ne le sont pas. Cochrane souligne que les doses, les molécules et les voies d’administration ont évolué et que ses résultats principaux proviennent d’une hormonothérapie orale, qui peut ne pas représenter exactement les risques des traitements actuellement prescrits.[1]

La revue ne répond pas non plus à toutes les questions d’une consultation de ménopause. Elle étudie les effets à long terme d’un traitement pris au moins un an sur la mortalité, les événements cardiovasculaires, les cancers, les fractures, les maladies biliaires ou la cognition. Son objet n’est pas d’évaluer l’efficacité sur les bouffées de chaleur et les autres symptômes climatériques.[1] La balance bénéfice-risque d’un THM prescrit pour des symptômes gênants ne peut donc pas être réduite à ce seul inventaire d’événements indésirables.

WHI : des risques solides, mais pour des traitements bien précis

Le volet combiné de WHI a randomisé 16 608 femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans, ayant conservé leur utérus, entre placebo et une association quotidienne orale de 0,625 mg d’œstrogènes équins conjugués (CEE) et 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (MPA). Le suivi moyen était de 5,2 ans dans la publication initiale et de 5,6 ans dans les analyses reprises par Cochrane.[2]

Dans la mise à jour Cochrane, le risque de cancer du sein passe d’environ 19 à 24 cas pour 1 000 femmes, soit un risque relatif de 1,27. Le risque d’AVC passe d’environ 13 à 18 pour 1 000, et celui de maladie thromboembolique veineuse de 10 à 20 pour 1 000. À l’inverse, toutes fractures cliniques confondues, le risque passe d’environ 111 à 87 pour 1 000.[1]

La publication WHI de 2002 donnait une autre lecture, en femmes-années : pour 10 000 femmes traitées pendant un an par CEE MPA plutôt que placebo, elle estimait 7 événements coronariens supplémentaires, 8 AVC supplémentaires, 8 embolies pulmonaires supplémentaires et 8 cancers invasifs du sein supplémentaires, contre 6 cancers colorectaux et 5 fractures de hanche en moins. La mortalité totale n’était pas significativement modifiée.[2] La publication de ces résultats avait alors profondément bouleversé la prescription du THM ; l’arrêt anticipé du volet combiné de WHI avait été relayé dès juillet 2002.

Ces résultats ont une forte validité interne : ils proviennent d’un grand essai randomisé. Mais ils décrivent une association déterminée, administrée par voie orale et en continu. Ils ne constituent pas une estimation directe du risque sous estradiol transdermique associé à de la progestérone micronisée.

Le deuxième volet WHI apporte une autre information essentielle. Chez 10 739 femmes hystérectomisées, les participantes recevaient 0,625 mg/j de CEE oral sans progestatif ou un placebo. Après 6,8 ans de suivi moyen, le traitement n’avait pas réduit la maladie coronarienne et augmentait les AVC ; il diminuait en revanche les fractures de hanche. Aucun excès de cancer du sein n’était démontré pendant la phase randomisée : le hazard ratio était de 0,77, avec un intervalle de confiance de 0,59 à 1,01.[3]

Cochrane traduit ces résultats en risques absolus : sous œstrogènes seuls, le risque d’AVC passe d’environ 24 à 32 pour 1 000 et celui de toutes fractures cliniques de 141 à 103 pour 1 000. La revue conclut à peu ou pas de différence démontrée sur les événements coronariens, la maladie thromboembolique veineuse et le cancer du sein.[1]

Le suivi prolongé de WHI ajoute une nuance importante : après plus de vingt ans de suivi cumulé, la randomisation initiale vers CEE seuls était associée à une incidence plus faible du cancer du sein, avec un HR de 0,78, ainsi qu’à une mortalité par cancer du sein plus faible, HR 0,60. Ce résultat concerne toutefois exclusivement des femmes hystérectomisées exposées aux CEE oraux et ne peut pas être extrapolé à une association œstroprogestative.[4]

Ces différences interdisent de parler du « risque du THM » comme d’un bloc homogène. La présence d’un progestatif, sa nature, le statut utérin et le profil de la patiente modifient la question clinique. Chez une femme ayant conservé son utérus, un traitement œstrogénique systémique nécessite une protection endométriale adaptée.

HERS : une population très éloignée d’une prescription symptomatique à 52 ans

HERS a randomisé 2 763 femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne établie. Leur âge moyen était de 66,7 ans. Elles recevaient la même association que dans le volet combiné de WHI — CEE 0,625 mg et MPA 2,5 mg par voie orale chaque jour — ou un placebo.[5]

Après 4,1 ans en moyenne, l’essai n’a pas montré de réduction globale des infarctus ou décès coronariens et a observé davantage d’événements coronariens au début du traitement, ainsi qu’un excès d’événements thromboemboliques.[5] HERS constitue donc une preuve solide contre l’initiation de ce schéma dans un objectif de prévention cardiovasculaire secondaire.

Il serait en revanche méthodologiquement incorrect d’utiliser le risque moyen d’une femme coronarienne de près de 67 ans comme estimation directe pour une patiente de 52 ans sans maladie cardiovasculaire, traitée pour des symptômes vasomoteurs.

Femmes de 50 à 59 ans : la « fenêtre d’opportunité » ne prouve pas un bénéfice cardiovasculaire

L’hypothèse d’un effet différent du THM selon le moment où il est débuté repose notamment sur les analyses par âge et délai depuis la ménopause de WHI.

Dans une analyse secondaire publiée en 2007 regroupant les deux volets WHI, les femmes traitées moins de dix ans après le début de leur ménopause avaient un hazard ratio de maladie coronarienne de 0,76 par rapport au placebo, avec un intervalle de confiance de 0,50 à 1,16. L’estimation absolue correspondait à 6 événements coronariens de moins pour 10 000 femmes-années. Lorsque la ménopause remontait à au moins vingt ans, le hazard ratio atteignait 1,28, soit environ 17 événements supplémentaires pour 10 000 femmes-années.[6]

Chez les femmes de 50 à 59 ans, le hazard ratio coronarien était de 0,93, soit environ 2 événements de moins pour 10 000 femmes-années. La mortalité totale avait également une estimation plus favorable pendant les essais chez les plus jeunes. Ces résultats restent toutefois des analyses de sous-groupes ; ils ne démontrent pas qu’un THM débuté précocement prévient les infarctus ou réduit la mortalité. L’AVC, lui, restait augmenté dans l’ensemble des essais et ne variait pas significativement selon l’âge ou le délai depuis la ménopause.[6]

Le suivi cumulé à 18 ans des deux essais WHI n’a retrouvé aucune différence significative de mortalité toutes causes, cardiovasculaire ou par cancer entre les groupes initialement randomisés sous THM et placebo. Les analyses par âge suggéraient encore des estimations plus favorables chez les femmes de 50 à 59 ans, sans démontrer un bénéfice durable permettant d’utiliser le THM pour prévenir la mortalité.[7]

ELITE et KEEPS ont ensuite testé des populations plus proches du début de la ménopause. ELITE a randomisé 643 femmes selon qu’elles étaient à moins de six ans ou à dix ans ou plus de leur ménopause. L’estradiol oral ralentissait la progression de l’épaisseur intima-média carotidienne dans le groupe traité précocement, mais pas dans le groupe tardif.[8] KEEPS, chez 727 femmes de 42 à 58 ans, n’a pas montré de ralentissement significatif de ce marqueur avec le CEE oral à faible dose ni avec l’estradiol transdermique.[9]

Ces essais confortent l’idée que le moment d’initiation compte probablement dans la balance cardiovasculaire. Ils n’ont pas la puissance nécessaire pour démontrer une baisse des infarctus, des AVC ou de la mortalité avec les schémas modernes.

Estradiol transdermique : un profil thrombotique probablement différent de la voie orale

La principale difficulté d’extrapolation vers la pratique française concerne la voie d’administration. L’étude française ESTHER, cas-témoins, a comparé 271 femmes ayant présenté un premier épisode de maladie thromboembolique veineuse idiopathique à 610 témoins. Par rapport aux non-utilisatrices, les œstrogènes oraux étaient associés à un odds ratio de 4,2, contre 0,9 pour les œstrogènes transdermiques.[10]

La même étude suggérait aussi des différences entre progestatifs : la progestérone micronisée n’était pas associée à un excès détectable de maladie thromboembolique veineuse, alors que les dérivés norprégnanes l’étaient.[10]

Ces résultats sont cohérents sur le plan pharmacologique et ont pesé sur les recommandations cliniques. Mais ESTHER reste une étude observationnelle. Malgré les ajustements, le choix d’une voie transdermique plutôt qu’orale peut être lié au profil initial des patientes et à des facteurs non complètement mesurés.

La HAS reprend cette prudence dans sa réévaluation de 2025. Elle considère les formes cutanées comme un progrès thérapeutique par rapport aux formes orales et estime que les œstrogènes cutanés seraient moins à risque thromboembolique et moins à risque d’AVC, tout en qualifiant ces données de peu robustes.[11]

Appliquer aux utilisatrices d’estradiol transdermique le doublement du risque thromboembolique observé dans WHI avec CEE MPA oral serait donc injustifié. Affirmer que la voie transdermique supprime ce risque le serait tout autant.

Cette différence de pratique n’est plus marginale en France : la voie transdermique domine désormais largement les initiations de THM, avec un recours croissant à la progestérone et à la dydrogestérone.

Progestérone micronisée : un profil intéressant, mais pas un « progestatif sans risque »

La cohorte française E3N apporte une pièce importante pour la pratique française. Parmi plus de 80 000 femmes ménopausées suivies, les associations d’œstrogènes avec différents progestatifs n’étaient pas associées au même niveau de risque de cancer du sein. Dans une analyse publiée en 2008, le risque relatif était de 1,00 avec la progestérone, de 1,16 avec la dydrogestérone et de 1,69 avec les autres progestatifs regroupés, par rapport aux femmes n’ayant jamais utilisé de THM.[12]

Cette étude soutient l’idée que tous les progestatifs ne sont probablement pas interchangeables pour le risque mammaire. Elle reste néanmoins observationnelle et ne démontre pas que l’estradiol associé à la progestérone micronisée est dépourvu de risque, notamment lorsque la durée d’exposition augmente.

Le choix doit aussi intégrer l’endomètre. Les œstrogènes systémiques non opposés augmentent le risque d’hyperplasie et de cancer endométrial ; une femme non hystérectomisée doit donc recevoir une protection progestative adaptée.[11] Cette protection dépend de la molécule, de la dose et du schéma d’administration. Une revue systématique conclut que la progestérone micronisée orale protège l’endomètre lorsqu’elle est utilisée selon des schémas suffisamment dosés et prolongés, notamment 200 mg/j pendant 12 à 14 jours par mois dans les schémas séquentiels étudiés.[13] D’autres synthèses ont toutefois signalé un risque endométrial potentiellement plus élevé avec certains schémas à base de progestérone micronisée que sous certains progestatifs synthétiques.[14]

La formule « progestatif le plus sûr » serait donc trompeuse. La progestérone micronisée présente un profil favorable dans certaines données observationnelles mammaires et thromboemboliques ; sa sécurité endométriale dépend du schéma utilisé et reste moins solidement documentée à très long terme.

Méningiome : un risque qui modifie le choix des progestatifs en France

Le risque de méningiome a profondément modifié la place de plusieurs progestatifs en France. La HAS indique en 2025 que l’acétate de chlormadinone, le nomégestrol et la médrogestone n’ont plus de place dans la prise en charge des femmes ménopausées en raison de ce risque ; elle rappelle aussi que le risque de méningiome augmente avec l’âge.[11]

L’ANSM classe également parmi les progestatifs associés à un risque de méningiome l’acétate de cyprotérone et, dans son indication contraceptive injectable, l’acétate de médroxyprogestérone à forte dose. À l’inverse, les données disponibles n’identifient pas de signal équivalent avec la progestérone, la dydrogestérone ou le dispositif intra-utérin au lévonorgestrel.[15]

Cette question ne figurait pas dans WHI et n’entre pas dans les estimations de risque de Cochrane. Pour un prescripteur français, elle appartient pourtant désormais pleinement à la balance bénéfice-risque du choix d’un progestatif.

En France, les prescriptions ont changé sans rendre WHI obsolète

La réévaluation de la Haute Autorité de santé publiée en octobre 2025 montre l’hétérogénéité des traitements disponibles : estradiol oral ou cutané, dydrogestérone, lévonorgestrel, acétate de noréthistérone, acétate de médroxyprogestérone ou progestérone figurent parmi les molécules des spécialités encore prises en charge selon leurs indications.[11]

Il n’existe donc pas un « THM français » unique. Une prescription d’estradiol transdermique à faible dose avec progestérone micronisée ne reproduit pas le traitement du WHI combiné. D’autres associations disponibles restent pharmacologiquement plus proches des schémas historiques.

La HAS maintient une place au THM lorsque les troubles du climatère sont suffisamment gênants pour altérer la qualité de vie, à la dose minimale efficace et avec réévaluation régulière, au moins annuelle. Elle maintient aussi une indication de prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez certaines femmes à risque accru de fracture qui présentent une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués.[11]

Une nouvelle recommandation française sur la prise en charge de la péri-ménopause et de la ménopause en soins de premier recours est en préparation. Sa note de cadrage a été validée le 6 novembre 2025 et mise en ligne le 18 novembre 2025 ; au 14 septembre 2026, la HAS n’a pas publié de recommandation finale sur cette page.[16]

La situation française ne contredit donc pas Cochrane. Les deux approches ne répondent pas exactement à la même question : Cochrane estime ce que les essais randomisés démontrent sur les événements à long terme ; la HAS doit guider une prescription individuelle en mobilisant aussi des données pharmacologiques, observationnelles et de pharmacovigilance.

Symptômes, prévention de l’ostéoporose, risque cardiovasculaire : trois objectifs à ne pas confondre

Le premier objectif du THM est le traitement des symptômes liés au déficit œstrogénique lorsqu’ils altèrent la qualité de vie et qu’il n’existe pas de contre-indication. Cochrane 2026 n’évalue pas directement cette efficacité symptomatique ; ses chiffres de sécurité doivent donc être intégrés à une balance bénéfice-risque qui dépend de l’intensité des symptômes, des facteurs de risque et des préférences de la patiente.[1][11] Lorsque le THM est contre-indiqué ou refusé, des traitements non hormonaux des symptômes vasomoteurs peuvent également entrer dans la discussion thérapeutique.

Le deuxième enjeu est osseux. WHI montre de façon randomisée une diminution des fractures avec les deux schémas hormonaux étudiés.[1][2][3] Ce bénéfice est réel. En France, la prévention de l’ostéoporose par THM garde cependant une place ciblée : femmes à risque accru de fracture, notamment en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements indiqués.[11]

Le troisième objectif, la prévention cardiovasculaire, doit rester séparé des deux premiers. HERS ne montre pas de bénéfice en prévention secondaire avec CEE MPA, WHI ne justifie pas une prescription de prévention primaire des maladies chroniques, et les signaux plus favorables chez les femmes jeunes ou récemment ménopausées ne démontrent pas que commencer un THM prévient les infarctus ou prolonge la vie.[2][5][6][7]

Ce que Cochrane permet encore de dire à une femme traitée aujourd’hui

Cochrane permet d’affirmer que les effets à long terme diffèrent entre œstrogènes seuls et associations œstroprogestatives ; que certains schémas oraux augmentent le risque d’AVC et de maladie thromboembolique veineuse ; que l’association CEE MPA augmente le risque de cancer du sein ; et que le traitement réduit les fractures.[1]

Elle rappelle aussi que le risque absolu dépend du risque de départ. Une hausse relative identique ne produit pas le même nombre d’événements chez une femme de 52 ans sans facteur cardiovasculaire et chez une femme de 70 ans hypertendue, obèse ou déjà coronarienne.

En revanche, Cochrane ne permet pas d’affirmer qu’une femme sous estradiol transdermique et progestérone micronisée possède exactement les mêmes risques absolus que dans WHI. Elle ne permet pas davantage de déclarer ce schéma moderne exempt de risque à long terme.

La prescription doit donc distinguer trois niveaux de preuve : les risques démontrés par les grands essais pour les traitements qu’ils ont effectivement étudiés ; les analyses de sous-groupes, notamment selon l’âge et le délai depuis la ménopause ; enfin les données observationnelles et de pharmacovigilance sur les voies d’administration et les progestatifs. Les trois sont utiles, mais ils n’ont pas la même force probante.

WHI n’est ni un verdict définitif sur tous les THM modernes, ni une archive que l’évolution des prescriptions permettrait d’écarter. Elle reste le socle randomisé le plus solide pour les événements rares et graves. Les données plus récentes permettent d’en préciser la portée et de mieux choisir la voie et le progestatif ; elles n’ont pas encore fourni, pour les schémas couramment utilisés aujourd’hui, une démonstration de sécurité à long terme d’une puissance comparable.

Références

1. Cochrane. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women, 4 septembre 2026.
2. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal Results From the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial, JAMA, 17 juillet 2002.
3. Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal Women With Hysterectomy: The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial, JAMA, 14 avril 2004.
4. Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. Association of Menopausal Hormone Therapy With Breast Cancer Incidence and Mortality During Long-term Follow-up of the Women’s Health Initiative Randomized Clinical Trials, JAMA, 28 juillet 2020.
5. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized Trial of Estrogen Plus Progestin for Secondary Prevention of Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women, JAMA, 19 août 1998.
6. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause, JAMA, 4 avril 2007.
7. Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, et al. Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-Cause and Cause-Specific Mortality: The Women’s Health Initiative Randomized Trials, JAMA, 12 septembre 2017.
8. Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW, et al. Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol, New England Journal of Medicine, 31 mars 2016.
9. Harman SM, Black DM, Naftolin F, et al. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial, Annals of Internal Medicine, 19 août 2014.
10. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens — the ESTHER study, Circulation, 20 février 2007.
11. Haute Autorité de santé. Réévaluation des spécialités indiquées dans le traitement hormonal de la ménopause, 14 octobre 2025.
12. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study, Breast Cancer Research and Treatment, janvier 2008.
13. Stute P, Neulen J, Wildt L. The impact of micronized progesterone on the endometrium: a systematic review, Climacteric, août 2016.
14. Tempfer CB, Hilal Z, Kern P, Juhasz-Boess I, Rezniczek GA. Menopausal Hormone Therapy and Risk of Endometrial Cancer: A Systematic Review, Cancers, août 2020.
15. ANSM. Progestatifs à risque de méningiome : un suivi renforcé est indispensable, mai 2024.
16. Haute Autorité de santé. Prise en charge de la femme en période de péri-ménopause/ménopause en soins de premier recours – Note de cadrage, validation le 6 novembre 2025, mise en ligne le 18 novembre 2025.